Hace tan solo unos meses que en estas páginas de REMI [1] comentábamos la publicación de un ensayo clínico en humanos con parada cardiaca extrahospitalaria (PCEH) [2] sobre el uso de la adrenalina (ADR) frente a placebo, y los resultados que se observaron de mejora de la recuperación de la circulación espontánea (RCE), aunque sin diferencias en la supervivencia final.
La reciente aparición de nuevos estudios [3-5] sobre los efectos de la ADR en este proceso, hacen necesarias unas reflexiones y una recapitulación sobre la situación en que nos encontramos y cómo debemos actuar en estos momentos, respecto a un tema de suma importancia como es la utilización de drogas vasopresoras como la ADR en la parada cardiaca.
Aunque se ha señalado que la administración de ADR produce disfunción miocárdica y altera la microcirculación cerebral tras la parada cardiaca, estudios experimentales en animales, que mostraban un efecto a corto plazo con incremento de la perfusión cerebral y coronaria por redireccionamiento del flujo sanguíneo periférico, reforzaron su uso en humanos, siendo un tratamiento estándar desde hace décadas en el manejo de la parada cardiaca [6], aunque en las recomendaciones 2010 del ILCOR se identificó la necesidad de realizar ensayos clínicos sobre su uso en el tratamiento de esta situación [7].
Recientemente se ha publicado un estudio observacional [3] cuyos objetivos fueron: RCE previa a la llegada al hospital, supervivencia al mes de la parada cardiaca, supervivencia al mes con categoría “Cerebral Performance Category” (CPC) 1 o 2, y supervivencia al mes con categoría “Overall Performance Category” (OPC) 1 o 2. Se incluyeron 417.188 paradas cardiacas y se evidenció una asociación positiva entre la administración de ADR y el objetivo de RCE previa a la llegada al hospital. Sin embargo, también se observó una asociación negativa en un modelo ajustado en los objetivos de supervivencia al mes, supervivencia al mes con CPC 1 o 2 y supervivencia al mes con OPC 1 o 2.
En este mismo estudio, y mediante un método de análisis de pacientes coincidentes (Propensity score, matched patients) se compararon 13.401 pacientes que recibieron ADR con otros 13.401 pacientes de las mismas características pero que no la recibieron. Los resultados fueron similares al análisis anterior.
Los autores concluyen que la administración de ADR antes de la llegada al hospital se asocia de forma independiente con un peor pronóstico a largo plazo.
A pesar de todo y como limitaciones de este estudio, cabe señalar que no se trata de un estudio prospectivo aleatorizado, no se analizaron los datos después del ingreso en el hospital, así como de los cuidados post-parada, no se aclaró la etiología de la parada y no se consideraron las dosis de ADR administradas.
Por otro lado, se han publicado muy recientemente también otros dos estudios que cuestionan el papel de la ADR en la parada cardiaca. Arrich y col. [4] observaron una relación dosis dependiente de ADR asociada con un descenso de la posibilidad de supervivencia en casos de parada cardiaca en ritmos no desfibrilables. Y también, en un estudio [5] post hoc de un ensayo clínico aleatorizado previo diseñado originalmente para comparar los resultados de administrar o no soporte vital avanzado [8], se contrastó el uso actual de ADR con la intención de tratar con ADR aleatoriamente evaluada, mostrando que el uso de ADR comparado con su no utilización se asoció a un 50% de reducción de la supervivencia, incluso tras el ajuste de variables confusoras.
Si estas observaciones se confirman significaría que la administración prehospitalaria de ADR puede incrementar la morbilidad y la mortalidad tras la recuperación del pulso, sobrepasando el efecto beneficioso a corto plazo. Todo ello podría estar en relación a su mecanismo de acción. La ADR al incrementar la presión de perfusión coronaria reduciría el flujo sanguíneo a otros órganos, y este efecto podría persistir tras la recuperación del pulso. Así mismo, la ADR deterioraría la microcirculación cerebral durante y tras la RCP. Por otro lado, la dosis total de ADR se asocia con un deterioro en la utilización tisular de oxígeno y el aclaramiento de lactato, que permanece durante horas tras la RCP.
Estos resultados sugieren por tanto, que la ADR puede asociarse con una menor supervivencia y peores resultados neurológicos tras la parada cardiaca, aunque su administración incrementa la posibilidad de RCE, lo cual no deja de ser un paso intermedio esencial para la supervivencia a largo plazo.
Los efectos farmacológicos de la ADR están mediados por los receptores adrenérgicos alfa y beta. Los receptores alfa median fundamentalmente vasoconstricción, mientras que los beta son responsables de estimulación cardiaca junto con vasodilatación en algunos territorios vasculares. El efecto vasoconstrictor representa el elemento fundamental de la ADR durante la RCP, mientras que la estimulación cardiaca no es beneficiosa en este contexto, puesto que el corazón no se contrae y el gasto cardiaco depende de las compresiones torácicas. De hecho el efecto beta adrenérgico incrementa el consumo miocárdico de oxígeno y puede provocar un disbalance entre la demanda de oxígeno y su aporte al tejido cerebral. Existe evidencia de que el efecto beta1 de la ADR empeora la disfunción miocárdica post-resucitación. También se ha demostrado un efecto beneficioso de la administración concomitante en la parada cardiaca de betabloqueantes, con una menor disfunción miocárdica. La afectación de la microcirculación cerebral se debería a su efecto sobre la constricción de los pequeños vasos, probablemente mediada por la activación de los receptores alfa 1 en las arterias cerebrales.
Otros efectos adversos adicionales de la ADR tras la RCP se deben a la estimulación betaadrenérgica, que provoca arritmias y aumento de la demanda miocárdica de oxígeno y activación de las plaquetas y de la coagulación, induciendo un estado protombótico que puede provocar isquemia miocárdica.
Otra droga vasoactiva, la vasopresina, señalada como fármaco de segunda elección en las recomendaciones 2010 de la AHA, a diferencia de la ADR y por su estimulación de los receptores V1, podría ser beneficiosa incrementando la resistencia periférica arterial sin causar efecto miocárdico. Podría que su efecto beneficioso fuese mayor en condiciones de acidosis grave y por tanto en fases avanzadas de la resucitación y particularmente evidente en pacientes en asistolia. Sin embargo, recientes resultados de un meta-análisis [9] no han demostrado mejores resultados en relación a recuperación de la circulación espontánea, supervivencia a largo plazo o menor afectación neurológica.
En resumen, la literatura más reciente basada fundamentalmente en estudios observacionales, indica que la ADR puede ser perjudicial para los pacientes con parada cardiaca, y existen razones fisiopatológicas para reforzar esta observación. Sin embargo, como es bien sabido, los estudios observacionales no pueden establecer relaciones causales, tal como se consigue en los ensayos clínicos aleatorizados.
Mientras esperamos resultados de ensayos clínicos, el personal sanitario implicado en la resucitación de la parada cardiaca debemos considerar cuidadosamente si continuar con la utilización de ADR está justificado. Son necesarios nuevos estudios para identificar si hay subgrupos de pacientes para los que la administración de ADR es beneficiosa, en qué momento y a qué dosis, determinando cual es el lugar óptimo de la ADR en la resucitación de la parada cardiaca. Es posible que se puedan ofrecer diferentes opciones de tratamiento y no una posición de todo o nada, ya que por ejemplo estudios animales sugieren que las dosis de ADR pueden ser demasiado elevadas, y también que algunos pacientes se pueden beneficiar de la administración de ADR pero pueden recibir otros tratamientos que reduzcan sus efectos secundarios sobre el cerebro.
Así mismo, no debemos considerar tampoco evidencia definitiva que la ADR no mejore la supervivencia al alta hospitalaria o el pronóstico neurológico o incluso la empeore, pues podría deberse a diferentes problemas colaterales [10]:
1. Que la RCE se produzca en pacientes ya de base demasiado enfermos para sobrevivir y que fallecen tan pronto como los efectos temporales de las maniobras de resucitación y las drogas administradas finalicen.
2. Que los pacientes recuperados no reciban los adecuados tratamientos post-parada que reduzcan el daño orgánico y fundamentalmente neurológico.
3. Que durante la RCP, la administración de ADR interfiera con las medidas adecuadas, provocando retrasos o interrupciones de las compresiones torácicas de alta calidad para la preparación de la droga, el acceso intravenoso y su administración.
En conclusión, el papel de la ADR en la RCP estaría en entredicho y necesita ser más investigado. Son necesarios nuevos ensayos clínicos que comparen ADR con placebo en grupos de población numerosos para valorar más claramente la asociación de ADR y la supervivencia al alta hospitalaria. Así mismo, son precisos estudios clínicos que investiguen la aparición de efectos secundarios de vasopresores en humanos tras la resucitación, para conocer su frecuencia y la posibilidad de aplicar medidas que los contrarresten. También, como se ha indicado, es necesario aclarar si existen subgrupos de pacientes que se beneficien más que otros de su administración, y si las dosis utilizadas actualmente son las correctas. Hasta entonces, no debemos hacer cambios radicales en nuestra forma de actuar. Seguir las recomendaciones del año 2010 [11], y administrar ADR en su justa medida y a los intervalos señalados, ni en exceso ni en defecto.
Juan B. López Messa
Servicio de Medicina Intensiva
Complejo Asistencial de Palencia
© REMI. http://medicina-intensiva.com, Abril 2012.
Aunque se ha señalado que la administración de ADR produce disfunción miocárdica y altera la microcirculación cerebral tras la parada cardiaca, estudios experimentales en animales, que mostraban un efecto a corto plazo con incremento de la perfusión cerebral y coronaria por redireccionamiento del flujo sanguíneo periférico, reforzaron su uso en humanos, siendo un tratamiento estándar desde hace décadas en el manejo de la parada cardiaca [6], aunque en las recomendaciones 2010 del ILCOR se identificó la necesidad de realizar ensayos clínicos sobre su uso en el tratamiento de esta situación [7].
Recientemente se ha publicado un estudio observacional [3] cuyos objetivos fueron: RCE previa a la llegada al hospital, supervivencia al mes de la parada cardiaca, supervivencia al mes con categoría “Cerebral Performance Category” (CPC) 1 o 2, y supervivencia al mes con categoría “Overall Performance Category” (OPC) 1 o 2. Se incluyeron 417.188 paradas cardiacas y se evidenció una asociación positiva entre la administración de ADR y el objetivo de RCE previa a la llegada al hospital. Sin embargo, también se observó una asociación negativa en un modelo ajustado en los objetivos de supervivencia al mes, supervivencia al mes con CPC 1 o 2 y supervivencia al mes con OPC 1 o 2.
En este mismo estudio, y mediante un método de análisis de pacientes coincidentes (Propensity score, matched patients) se compararon 13.401 pacientes que recibieron ADR con otros 13.401 pacientes de las mismas características pero que no la recibieron. Los resultados fueron similares al análisis anterior.
Los autores concluyen que la administración de ADR antes de la llegada al hospital se asocia de forma independiente con un peor pronóstico a largo plazo.
A pesar de todo y como limitaciones de este estudio, cabe señalar que no se trata de un estudio prospectivo aleatorizado, no se analizaron los datos después del ingreso en el hospital, así como de los cuidados post-parada, no se aclaró la etiología de la parada y no se consideraron las dosis de ADR administradas.
Por otro lado, se han publicado muy recientemente también otros dos estudios que cuestionan el papel de la ADR en la parada cardiaca. Arrich y col. [4] observaron una relación dosis dependiente de ADR asociada con un descenso de la posibilidad de supervivencia en casos de parada cardiaca en ritmos no desfibrilables. Y también, en un estudio [5] post hoc de un ensayo clínico aleatorizado previo diseñado originalmente para comparar los resultados de administrar o no soporte vital avanzado [8], se contrastó el uso actual de ADR con la intención de tratar con ADR aleatoriamente evaluada, mostrando que el uso de ADR comparado con su no utilización se asoció a un 50% de reducción de la supervivencia, incluso tras el ajuste de variables confusoras.
Si estas observaciones se confirman significaría que la administración prehospitalaria de ADR puede incrementar la morbilidad y la mortalidad tras la recuperación del pulso, sobrepasando el efecto beneficioso a corto plazo. Todo ello podría estar en relación a su mecanismo de acción. La ADR al incrementar la presión de perfusión coronaria reduciría el flujo sanguíneo a otros órganos, y este efecto podría persistir tras la recuperación del pulso. Así mismo, la ADR deterioraría la microcirculación cerebral durante y tras la RCP. Por otro lado, la dosis total de ADR se asocia con un deterioro en la utilización tisular de oxígeno y el aclaramiento de lactato, que permanece durante horas tras la RCP.
Estos resultados sugieren por tanto, que la ADR puede asociarse con una menor supervivencia y peores resultados neurológicos tras la parada cardiaca, aunque su administración incrementa la posibilidad de RCE, lo cual no deja de ser un paso intermedio esencial para la supervivencia a largo plazo.
Los efectos farmacológicos de la ADR están mediados por los receptores adrenérgicos alfa y beta. Los receptores alfa median fundamentalmente vasoconstricción, mientras que los beta son responsables de estimulación cardiaca junto con vasodilatación en algunos territorios vasculares. El efecto vasoconstrictor representa el elemento fundamental de la ADR durante la RCP, mientras que la estimulación cardiaca no es beneficiosa en este contexto, puesto que el corazón no se contrae y el gasto cardiaco depende de las compresiones torácicas. De hecho el efecto beta adrenérgico incrementa el consumo miocárdico de oxígeno y puede provocar un disbalance entre la demanda de oxígeno y su aporte al tejido cerebral. Existe evidencia de que el efecto beta1 de la ADR empeora la disfunción miocárdica post-resucitación. También se ha demostrado un efecto beneficioso de la administración concomitante en la parada cardiaca de betabloqueantes, con una menor disfunción miocárdica. La afectación de la microcirculación cerebral se debería a su efecto sobre la constricción de los pequeños vasos, probablemente mediada por la activación de los receptores alfa 1 en las arterias cerebrales.
Otros efectos adversos adicionales de la ADR tras la RCP se deben a la estimulación betaadrenérgica, que provoca arritmias y aumento de la demanda miocárdica de oxígeno y activación de las plaquetas y de la coagulación, induciendo un estado protombótico que puede provocar isquemia miocárdica.
Otra droga vasoactiva, la vasopresina, señalada como fármaco de segunda elección en las recomendaciones 2010 de la AHA, a diferencia de la ADR y por su estimulación de los receptores V1, podría ser beneficiosa incrementando la resistencia periférica arterial sin causar efecto miocárdico. Podría que su efecto beneficioso fuese mayor en condiciones de acidosis grave y por tanto en fases avanzadas de la resucitación y particularmente evidente en pacientes en asistolia. Sin embargo, recientes resultados de un meta-análisis [9] no han demostrado mejores resultados en relación a recuperación de la circulación espontánea, supervivencia a largo plazo o menor afectación neurológica.
En resumen, la literatura más reciente basada fundamentalmente en estudios observacionales, indica que la ADR puede ser perjudicial para los pacientes con parada cardiaca, y existen razones fisiopatológicas para reforzar esta observación. Sin embargo, como es bien sabido, los estudios observacionales no pueden establecer relaciones causales, tal como se consigue en los ensayos clínicos aleatorizados.
Mientras esperamos resultados de ensayos clínicos, el personal sanitario implicado en la resucitación de la parada cardiaca debemos considerar cuidadosamente si continuar con la utilización de ADR está justificado. Son necesarios nuevos estudios para identificar si hay subgrupos de pacientes para los que la administración de ADR es beneficiosa, en qué momento y a qué dosis, determinando cual es el lugar óptimo de la ADR en la resucitación de la parada cardiaca. Es posible que se puedan ofrecer diferentes opciones de tratamiento y no una posición de todo o nada, ya que por ejemplo estudios animales sugieren que las dosis de ADR pueden ser demasiado elevadas, y también que algunos pacientes se pueden beneficiar de la administración de ADR pero pueden recibir otros tratamientos que reduzcan sus efectos secundarios sobre el cerebro.
Así mismo, no debemos considerar tampoco evidencia definitiva que la ADR no mejore la supervivencia al alta hospitalaria o el pronóstico neurológico o incluso la empeore, pues podría deberse a diferentes problemas colaterales [10]:
1. Que la RCE se produzca en pacientes ya de base demasiado enfermos para sobrevivir y que fallecen tan pronto como los efectos temporales de las maniobras de resucitación y las drogas administradas finalicen.
2. Que los pacientes recuperados no reciban los adecuados tratamientos post-parada que reduzcan el daño orgánico y fundamentalmente neurológico.
3. Que durante la RCP, la administración de ADR interfiera con las medidas adecuadas, provocando retrasos o interrupciones de las compresiones torácicas de alta calidad para la preparación de la droga, el acceso intravenoso y su administración.
En conclusión, el papel de la ADR en la RCP estaría en entredicho y necesita ser más investigado. Son necesarios nuevos ensayos clínicos que comparen ADR con placebo en grupos de población numerosos para valorar más claramente la asociación de ADR y la supervivencia al alta hospitalaria. Así mismo, son precisos estudios clínicos que investiguen la aparición de efectos secundarios de vasopresores en humanos tras la resucitación, para conocer su frecuencia y la posibilidad de aplicar medidas que los contrarresten. También, como se ha indicado, es necesario aclarar si existen subgrupos de pacientes que se beneficien más que otros de su administración, y si las dosis utilizadas actualmente son las correctas. Hasta entonces, no debemos hacer cambios radicales en nuestra forma de actuar. Seguir las recomendaciones del año 2010 [11], y administrar ADR en su justa medida y a los intervalos señalados, ni en exceso ni en defecto.
Juan B. López Messa
Servicio de Medicina Intensiva
Complejo Asistencial de Palencia
© REMI. http://medicina-intensiva.com, Abril 2012.
Enlaces:
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- Is there still a place for vasopressors in the treatment of cardiac arrest? Sandroni C, Cavallaro F, Antonelli M. Crit Care 2012; 16: 213. [PubMed] [Texto completo]
- Deakin CD, Morrison LJ, Morley PT, et al. Part 8: advanced life support: 2010 international consensus on cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science with treatment recommendations. Resuscitation 2010; 81: e93-e174. [PubMed]
Es util el uso de la adrenalina en la parada cardiaca Intrahospitalaria en diferentes centros de distintos niveles de complejidad?
ResponderEliminarMe acaba de asaltar esta duda....